Causas imunológicas das perdas gestacionais

A gravidez, em geral, é um processo ineficiente. Avaliando resultados dos ciclos de Fertilização in vitro (FIV) e transferência de embriões vitrificados (TEC), aproximadamente metade dos embriões transferidos não será implantada antes mesmo da detecção de hCG e metade dos embriões implantados abortará como uma gravidez bioquímica. Assim, apenas 25% dos embriões transferidos continuarão em uma gravidez além das 20 semanas de gestação.

A perda gestacional pode ocorrer repetidamente, e a probabilidade de ter uma gravidez a termo em mulheres com histórico de perdas anteriores é significativamente diminuída com o número crescente de perdas gestacionais anteriores. Em mulheres com histórico de abortamento espontâneo de repetição (AER) ou falhas de FIV, a prevalência de complicações obstétricas no 2º ou 3º trimestres, como pré-eclâmpsia, trabalho de parto prematuro, restrição de crescimento intrauterino, óbito fetal e descolamento de placenta é significativamente maior do que em gestantes sem este histórico. Os fatores de risco para estas complicações são semelhantes e multifatoriais. Portanto, não se pode investigar e tratar parcialmente este grupo de pacientes. Neste artigo, vamos abordar os fatores imunológicos das perdas gestacionais e falhas em FIV. Acompanhe!

Fatores imunológicos

A possível associação entre distúrbios imunológicos e perdas gestacionais é discutida há décadas, sem um consenso até os dias de hoje. A etiologia imunológica para casos de AER podem ser divididas em causas aloimunes e auto-imunes.

Em 1953, Medawar postulou que o feto é considerado como um aloenxerto pela mãe, e uma adequada resposta imune permitiria uma melhor implantação embrionária. Sabe-se ainda que a disparidade antigênica entre o embrião e a mãe é benéfica para a gestação. Ou seja, quanto mais diferente da mãe em termos de informações imunogenéticas, melhor para o feto se desenvolver (mecanismo contrário da imunologia dos transplantes, onde quanto maior a semelhança, melhor para o enxerto se adaptar ao hospedeiro).

O principal mecanismo aloimune proposto como causa de AER envolve a semelhança dos antígenos de histocompatibilidade (Human Leukocyte Antigen – HLA) entre pai e mãe o que causaria falha na produção de anticorpos bloqueadores levando à perda da gravidez. Outros mecanismos imunológicos foram descritos posteriormente, como: 1) hiperatividade de células natural killer (NK) sanguíneas e endometriais, 2) desequilíbrio da resposta T-helper 1 (Th1) e Th2, com resposta predominante Th1 e 3) baixa concentração de células T reguladoras (células Treg).

Alguns marcadores autoimunes estão relacionados a casos de AER, mesmo sem o diagnóstico de alguma doença autoimune, como uma maior prevalência de autoanticorpos (anticorpos antifosfolipídeos, antitireoidianos, anti-DNA e fator anti-núcleo – FAN). A presença de anticorpos antitireoidianos eleva consideravelmente o risco de perdas gestacionais, mesmo em pacientes com a função tireoidiana normal.

Porém, mesmo diante das evidências dos benefícios do rastreamento de fatores imunes nos protocolos de investigação de casais com AER, os guidelines atuais (ASRM e FEBRASGO) não recomendam a investigação e nem tratamento de qualquer fator imunológico, exceto a SAF. A Sociedade Europeia de Reprodução Humana e Embriologia (ESHRE) recomenda em sua última versão de 2023 o uso de Imunoglobulina Humana Venosa.

O maior obstáculo para o uso da imunoterapia é a determinação de um método diagnóstico ideal que selecione os casais que podem se beneficiar das imunoterapias disponíveis. A maioria dos testes possui pouca especificidade, o que dificulta a visualização estatística das evidências. Os protocolos imunes mais recentes sugerem uma estratificação dos casais em diferentes perfis imunológicos endometriais, baseada na expressão de interleucinas endometriais (IL-18, TWEAK, IL-15 e Fn-14) e avaliação de células Natural Killer uterinas (NKu). Essa análise inicial classifica as pacientes em três grupos, com propostas terapêuticas diferentes: 1) perfil imunológico endometrial normal, 2) ativação imunológica endometrial baixa e 3) ativação imunológica endometrial elevada. Outra alternativa é a utilização do perfil de citocinas em sangue periférico da mulher, com boa correlação com os resultados reprodutivos quando utilizado antes de depois da imunoterapia.

Resposta da imunidade celular na gestação

  • Células Natural Killer (NK) na gestação

As células NK do sangue periférico (pNK) e as células NK uterinas (uNK) desempenham um papel importante na implantação e no desenvolvimento placentário precoce regulando a invasão trofoblástica (células que vão desenvolver a placenta), a angiogênese (formação de novos vasos) e a remodelação das artérias espiraladas uterinas enquanto protegem a gravidez contra patógenos infecciosos. Ou seja, as uNK coordenam todo o processo inicial da adaptação embrionária. As células pNK maduras são responsáveis por 5 a 20% dos linfócitos totais do sangue. O número de células da uNK é baixo durante o endométrio proliferativo (20%), aumenta substancialmente na fase média-secretora e torna-se uma importante população de linfócitos endometriais na fase secretora tardia e no início da gravidez (60-70%). Assim como as células pNK CD56bright, as células uNK produzem preferencialmente citocinas (IFNγ e TNFα) e são pouco tóxicas. Durante o início da gravidez, as células deciduais NK (dNK) são uma importante população de células imunes na interface materno-fetal. No entanto, o seu número diminui durante a segunda metade da gravidez. Receptores Killer-cell immunoglobulin-like receptors (KIR) e Natural Killer group 2 reconhecem HLA-C e HLA-E. As células dNK estão na proximidade do trofoblasto e tornam-se localmente “educadas e autorizadas” a prevenir a perda fetal, reconhecendo o HLA-G (de origem paterna), assim como protege a gravidez contra patógenos infecciosos. As células uNK e dNK desempenham também um papel importante na angiogênese endometrial e transformação vascular, aumentando a vascularização para o embrião.

  • Células NK patológicas

Diversos parâmetros das células NK, tais como subtipos de células NK, atividade funcional, perfis de citocinas secretoras, expressão de receptores e expressão gênica, são extensivamente investigados em células NK periféricas (pNK), endometriais (uNK) e deciduais (dNK). Uma meta-análise revelou que o percentual (%) de células pNK possui relação com o resultado gestacional em mulheres com AER.

  • Abordagem terapêutica das Células NK patológicas em mulheres com AER e Falhas de FIV

A quantidade de alternativas para melhorar a performance das células NK é enorme, porém os estudos não são conclusivos a favor de nenhuma terapia específica. O melhor tratamento deve ser individualizado e um médico com formação em Imunologia da Reprodução deverá ser consultado para decidir junto ao casal qual a melhor abordagem. Atualmente existem testes promissores para se fazer o controle do tratamento, a exemplo do perfil de citocinas intracelulares (TNFα, IFNγ e IL10).

A administração de prednisona pode reduzir o número de células pNK e uNK e aumentar a taxa de nascidos vivos em mulheres com AER em alguns casos, já que as células NK expressam receptores de glicocorticoide.

A suplementação com vitamina D pode melhorar o perfil das células NK pela supressão da citotoxicidade, secreção e degranulação de citocinas, bem como a expressão de TLR4.

A imunoglobulina humana intravenosa (IVIG), assim como a emulsão lipídica (Intralipid) diminui o número de células NK, atenua a atividade das células NK, diminui as proporções de células T helper – Th1/Th2 – e modifica a produção de citocinas pró-inflamatórias pelas células NK. O tratamento com IVIG é o único, dentre as possibilidades imunológicas, com reconhecimento da ESHRE.

O uso do tacrolimus pode ser benéfico para pacientes com falhas repetidas de implantação e maior relação Th1/Th2. Outras alternativas são drogas anti-TNFα (adalimumabe), hidroxicloroquina e GCSF (filgrastim).

Anormalidades autoimunes e perda gestacional

 1. Anormalidades de linfócitos B

A proporção de linfócitos B CD19+ não é alterada durante o ciclo ovulatório, e no endométrio não muda durante o ciclo menstrual (5% do total de leucócitos), mas reduz para 2% durante o primeiro trimestre da gestação. Alterações na concentração e função dos linfócitos B estão associadas a casos de AER. A presença de autoanticorpos é uma manifestação clínica de níveis elevados e/ou ativação dos linfócitos B e 20% das mulheres com AER têm anormalidades autoimunes.

2. Autoanticorpos

2.1. Anticorpo Antifosfolípide (AAF)

A síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAF) é uma doença autoimune associada à presença de AAF, com risco de 80% de ocorrência de complicações gestacionais, tais como a perda gestacional. Estes anticorpos induzem um estado trombofílico e manifestações clínicas, através da ligação desses anticorpos a fosfolípides e proteínas do plasma ou de membrana expressas em várias células (plaquetas, células endoteliais, monócitos, fibroblastos e trofoblastos). Os prováveis mecanismos mediados pelos AAF incluem inibição da ação anticoagulante da β2 Glicoproteína I (β2GPI), atividade da proteína C e antitrombina, deslocamento da anexina V tecidual, aumento da expressão de moléculas de adesão e fator tecidual, fibrinólise inadequada, redução da produção de prostaciclina, redução da ação do óxido nítrico sintetase (NOS), aumento da produção de tromboxano A2, aumento da ativação e agregação plaquetária, aumento da expressão do fator tecidual, aumento da ativação do sistema complemento pelo estresse oxidativo. Ou seja, são muitas as vias de interferência na gestação.

A SAF é definida pela presença de pelo menos um critério clínico (trombose ou perda gestacional) e pelo menos um dos critérios laboratoriais que definem os autoanticorpos (anticorpos anti-β2GPI, anticorpos anticardiolipina ou anticoagulante lúpico), em dois ou mais momentos separados, com um intervalo mínimo de 12 semanas. Existem outros AAF que podem ser   estudados: antifosfatidilserina, antifosfatidilinositol, antifosfatidilglicerol e antifosfatidiletanolamina. Trombose vascular, um critério clínico, inclui um ou mais episódios clínicos de trombose arterial, venosa ou de pequenos vasos. A morbidade gestacional é definida como uma ou mais perdas gestacionais inexplicadas com 10 semanas de gestação ou após; nascimentos prematuros antes de 34 semanas de gestação devido a eclâmpsia, pré-eclâmpsia grave ou insuficiência placentária; três ou mais perdas gestacionais consecutivas inexplicadas antes da 10ª semana de gestação.

O tratamento nos casos de SAF deve ser com aspirina em baixas doses (150 mg/dia) associada a heparina de baixo peso molecular (Enoxaparina 40mg/dia). Formas refratárias de SAF podem se beneficiar da adição de hidroxicloroquina (400mg/dia) e IVIG (400mg/Kg de peso/dose) à terapia de anticoagulação.

2.2. Anticorpos Antinucleares (ANA)

Os ANA são um grupo de autoanticorpos que têm a capacidade de atacar os antígenos nucleares e citoplasmáticos contidos em todas as células nucleadas. Eles estão frequentemente presentes em pacientes com doenças reumáticas e doenças autoimunes, como o lúpus eritematoso sistêmico (LES) e a síndrome de Sjögren. A prevalência estimada de positividade para ANA é de cerca de 3,8%-12,8% em mulheres normais, enquanto a prevalência em mulheres com AER é em cerca de 20%.

O mecanismo pelo qual causam a perda da gravidez permanece desconhecido, podendo estar envolvido no comprometimento do fluxo sanguíneo uterino. Os níveis elevados de ANA podem ainda interferir no desenvolvimento do oócito e do embrião, reduzindo o número de embriões de alta qualidade e as taxas de gravidez e implantação. Outros mecanismos propostos são a precipitação tecidual de imunocomplexos e a ativação do complemento local com aumento do infiltrado inflamatório.

Estudos recentes mostram que mulheres inférteis com ANA positivo apresentam taxas de gravidez clínica e taxa de implantação reduzidas, e uma taxa de aborto espontâneo significativamente mais elevada. Atualmente, não há consenso se estas mulheres precisam ser tratadas. Drogas como heparina, aspirina e prednisona estão sendo investigadas, mas os resultados não permitem um consenso sobre a recomendação.

2.3. Anticorpos antitireoidianos – ATA

A autoimunidade tireoidiana (TAI) é a causa mais comum de disfunção tireoidiana entre mulheres em idade fértil. A presença de anticorpos, como a antiperoxidase (anti-TPO) e antitireoglobulina (anti-TG), pode induzir uma tireoidite linfocítica crônica que resulta em destruição e perda da função tireoidiana. A TAI pode estar associada a um risco aumentado de aborto e pode ainda induzir anormalidades do hormônio tireoidiano, o que também pode afetar o resultado reprodutivo. Os ATA parecem ter um efeito direto sobre a placenta e interferem com a diferenciação e a proliferação do trofoblasto (célula que vai desenvolver a placenta). A TAI está associada a um equilíbrio imunológico celular e humoral comprometido em mulheres com AER, como na relação Th1/Th2 (TNF-α/IL10 e INF-γ/IL-10) e maiores níveis de células NK. O tratamento com levotiroxina para controlar os níveis séricos de TSH abaixo de 2,5 mIU/L tem sido sugerido. Prednisona e IVIG, que reduzem a produção de auto-anticorpos e respostas imunes inflamatórias, têm sido utilizados como opção terapêutica, no entanto, ainda sem consenso.

 

3. Doença celíaca ou outras condições reumáticas

A doença celíaca (DC) é um distúrbio autoimune, do intestino delgado, geneticamente determinado, que é desencadeado pela exposição intestinal ao glúten, uma proteína frequentemente contida na cevada, no centeio e no trigo. Uma manifestação típica da DC consiste no início precoce de sintomas relacionados com a má absorção, enquanto as formas atípicas da doença são comumente diagnosticadas durante a idade adulta e muitas vezes relacionada com manifestações extra-intestinais, tais como a perdas gestacionais. A prevalência estimada de DC é de cerca de 1% da população geral em todo o mundo, enquanto a prevalência em grupos de mulheres com AER é de 8-15%.

O teste sorológico é uma etapa no diagnóstico da DC. Os melhores métodos disponíveis para o diagnóstico são as concentrações de IgG no soro contra a transglutaminase de tecido humano (tTG) e anticorpos IgA anti-endomísio. O diagnóstico pode ser confirmado por uma biópsia duodenal usando endoscopia.

Existem duas principais hipóteses para explicar fisiopatologia da perda gestacional em mulheres com DC. Deficiências nutricionais ocorrem em mulheres com DC, como a deficiência de zinco, selênio, ferro e ácido fólico, que foram associados a um aumento da perda gestacional. Mulheres com DC têm níveis aumentados de autoanticorpos séricos, como o anti-tTG e ATA. Foi relatado que os anticorpos anti-tTG contribuem para o dano ao trofoblasto e interrompem o processo de fagocitose de corpos apoptóticos, o que poderia promover um microambiente pró-inflamatório. O anti-tTG também foi relatado como mais prevalente na síndrome de Sjögren e outras doenças reumáticas. Uma dieta isenta de glúten e um tratamento anti-inflamatório pode ser oferecido para reduzir o risco de AER.

Tratamento dos Fatores Imunológicos 

Os principais protocolos internacionais de seguimento de casais com AER não recomendam a avaliação e tratamento de fatores imunológicos, exceto a ESHRE que recomenda em sua última versão de 2023 o uso de Imunoglobulina Humana Venosa. Quando as condutas nos centros especialistas em medicina reprodutiva em todo mundo foram analisadas, cerca de 70% delas utiliza a pesquisa imunológica em sua prática clínica, especialmente nos casos de falhas de implantação em ciclos de Fertilização in vitro (FIV) e AER. Esta pesquisa é de 2012 e foi realizada em 57 países e 217 centros de Reprodução Assistida.

A razão da controvérsia sobre a eficácia dos tratamentos imunológicos para casais com AER e falhas de FIV deve-se principalmente a uma falta de critérios de seleção bem definidos. A imunoterapia nos casos de falha reprodutiva parece aumentar o número de nascidos vivos, mas apenas nas mulheres que apresentam resultados de testes imunológicos anormais. Talvez, esse seja o grande desafio dos especialistas em imunologia reprodutiva, encontrar um bom teste diagnóstico (boa sensibilidade e especificidade) para recomendar uma terapia adequada, para fortalecer as evidências do benefício das imunoterapias. Neste aspecto, o perfil intracelular de citocinas e a atividade das células NK tem sido promissores.

  • Ácido acetilsalicílico (AAS) e ou Heparina

O ácido acetilsalicílico (AAS, Aspirina®), primeira criação da indústria farmacêutica, sintetizado comercialmente desde 1897, é largamente estudado nas mais diversas especialidades médicas, incluindo a Obstetrícia. Seu principal mecanismo de ação, através da inibição inespecífica da ciclooxigenase (COX), auxilia na redução de mediadores inflamatórios. O bloqueio da COX-2 reduz o processo inflamatório, favorecendo uma melhora dos resultados obstétricos.

O uso de AAS na prevenção de complicações obstétricas, como pré-eclâmpsia, já é investigado desde a década de 1970. Hoje, as evidências científicas são favoráveis ao uso do AAS, na dose diária de 150mg, para prevenção primária de pré-eclâmpsia em gestantes de alto risco, com redução na morbidade e mortalidade materna e neonatal, se a terapia com AAS for iniciada até o final do primeiro trimestre. Além do efeito anti-inflamatório, o AAS tem demonstrado possuir efeito antiagregante plaquetário (bloqueia a síntese do tromboxano A2), ação antioxidante e imunomoduladora, o que ampliaria a indicação do uso obstétrico dessa droga.

A associação do AAS e heparina (não fracionada ou de baixo peso molecular) é indicada no tratamento da SAF. As semelhanças entre fisiopatologia do AER devido à SAF e às trombofilias hereditárias, o uso do AAS isolado ou associado à heparina pode reduzir a taxa de abortamento das pacientes com trombofilias genéticas.

  • Corticosteroide

A imunoterapia com corticosteroide em pacientes com AER e de falhas repetidas de implantação, atualmente, não é recomendada, devido às controvérsias das evidências disponíveis na literatura. Os principais mecanismos de ação dos corticosteroides, de uma forma geral, são através de efeitos anti-inflamatório e imunosupressor. Portanto, o grupo de pacientes com provável benefício dessa terapia seriam as mulheres com algum autoanticorpo positivo ou nos casos de alteração das células do sistema imune, em especial as células natural killer (NK).

Um grupo de pacientes com história de AER que tiveram testes positivos para autoanticorpos (FAN, aDNA, antilinfócitos, anticardiolipina e anticoagulante lúpico) pode se beneficiar com seu uso.

As abordagens mais atuais de avaliação e indicação de imunoterapias nos casos de AER classificam as pacientes em perfis de acordo com a ativação imune endometrial (ativação imunológica endometrial baixa e ativação imunológica endometrial elevada). A indicação da corticoterapia é reservada às pacientes com ativação imunológica endometrial elevada. Portanto, estudos clínicos avaliando essa nova abordagem podem mostrar benefícios para o uso do corticoide em pacientes com AER e falhas repetidas de implantação. O tratamento deve ser individualizado e sob supervisão médica.

  • Imunoterapia com linfócitos paternos

A imunoterapia com linfócitos paternos foi o primeiro tratamento proposto para modular a resposta imune materna em casos de casais com história de AER. Baseado em estudos na área de transplante de órgãos, do início da década de 1970, onde houve melhorias nos resultados de transplantes de rim em pacientes submetidos às transfusões de sangue, quando foram descritos três casos de gravidez bem sucedida em pacientes com história de AER tratadas com plasma rico em leucócitos de um doador não aparentado.

A imunoterapia com linfócitos passou a ser largamente utilizada após a publicação do primeiro estudo duplo cego randomizado e foi considerada padrão até 1999 quando novo estudo questionou a sua validade. Em 2001, a Biblioteca Cochrane publicou a primeira versão de uma metanálise dos estudos com imunoterapias para casos de perdas gestacionais, apesar da enorme quantidade de críticas sobre a metodologia desse estudo. O resultado da metanálise da Biblioteca Cochrane trouxe dúvidas sobre a eficácia da imunização com linfócitos, terapia, até então, aceita pela literatura da época.

O princípio da imunoterapia com linfócitos para os casais com AER é preparar o sistema imune materno para uma nova gestação, expondo-o a antígenos paternos através da inoculação intradérmica de linfócitos. Os mecanismos de ação imunológicos propostos são: produção de anticorpos bloqueadores, redução da atividade de células NK, melhora no equilíbrio Th-1/Th-2, com predomínio de resposta Th-2, e melhora no perfil de células T reguladoras.

Por tratar-se de terapia com células vivas, diferentes protocolos podem levar a resultados distintos. Uso de células “frescas” (curto intervalo entre a coleta de sangue e o preparo do concentrado de linfócitos), tratamento pré-gestacional e durante o primeiro trimestre da gravidez, concentração mínima de 100 milhões de linfócitos por aplicação, controle laboratorial da resposta ao tratamento e a aplicação pela via intradérmica são condições essenciais para um bom resultado gestacional. A segurança da terapia também foi demonstrada por diferentes estudos. Devido ao risco potencial de transmissão de doenças infecciosas, é necessário um rigoroso controle sorológico dos envolvidos no tratamento.

Em 2016, dois trabalhos demonstraram alta eficácia da imunoterapia com linfócitos para casais com AER. Mesmo com os dados científicos mostrando amplo benefício do tratamento, em março de 2016 a Agencia Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA), baseada em uma análise da Câmara Técnica de Reprodução Humana do Conselho Federal de Medicina (CFM), recomendou que o uso da imunização com linfócitos para casos de AER deveria ser limitado a projetos de pesquisa e sem cobrança aos pacientes. A grande maioria dos grupos que usam a técnica no Brasil parou de oferecer aos seus pacientes. Estamos em curso com uma pesquisa, aprovada na Universidade Federal da Bahia, que possibilita a sua utilização.

Recentemente, nosso grupo publicou resultados gestacionais de casais, com história de AER, submetidos a imunização com linfócitos.

  • Imunoglobulina humana endovenosa

A imunoglobulina humana endovenosa (Intravenous Human Immunoglobulin – IVIG) é um hemoderivado extraído do plasma de mihares de doadores, utilizada para tratamento de algumas doenças autoimunes desde a década de 1980. O uso da IVIG no tratamento de mulheres com AER, com marcadores imunológicos presentes, foi proposto pela primeira vez na década de 1990. Desde então, o uso da IVIG é discutido na literatura, com dados controversos. Atualmente, é o único tratamento imunológico reconhecido pela Sociedade Européia de Reprodução Assistida. A Sociedade Coreana de Imunologia da Reprodução recomenda o uso de IVIG endovenosa no tratamento de casais com AER com alterações imunológicas.

O mecanismo de ação da IVIG nos casos de AER é através da mudança do perfil imune materno, com melhora no perfil de interleucinas e redução da atividade de células NK. A avaliação das alterações imunológicas é realizada através da pesquisa das células NK (percentual periférico e citotoxicidade) e através das interleucinas Th1/Th2. O protocolo recomendado utiliza uma dose de 400 mg/kg por cada infusão, realizada a cada 3 a 4 semanas, desde o início da gestação (nos casos de gravidez espontânea) ou desde o início do ciclo de fertilização in vitro. Apesar da maioria das evidências serem favoráveis ao tratamento, o uso da IVIG no Brasil está limitado a protocolos de pesquisa, conforme decisão da ANVISA.

  • Emulsões lipídicas

O uso de emulsões lipídicas (Intralipid®) para tratamento de casais com história de AER foi proposto pela primeira vez em 1994, por David Clark da McMaster University, Hamilton-Canadá. Na época, ele observou, em um pequeno estudo duplo-cego, que o Intralipid® foi eficaz na redução de abortamento, efeito confirmado em modelo animal.

O Intralipid® é uma solução de aspecto leitoso, composta por óleo de soja, glicerina e fosfolipídios de ovo. É utilizado em nutrição parenteral, como fonte calórica lipídica. O óleo de soja fornece ácidos graxos essenciais, ácido linolêico, ômega-3 e 6 e ácido alfa-linolênico. Os mecanismos de ação do Intralipid® que podem melhorar os resultados gestacionais são ainda pouco conhecidos, talvez a inibição de mediadores pró-inflamatórios (resposta Th1) seja o ponto chave desse processo, também possui ação inibidora sobre as células NK.

  • Fatores estimuladores de colônia

O processo de implantação embrionária é um processo complexo, com diferentes mecanismos envolvidos, genéticos, hormonais e imunológicos. Várias interleucinas exercem papel essencial na invasão trofoblástica, entre elas destaca-se a Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor (GM-CSF). Estudos demonstraram que baixos níveis de GM-CSF estão relacionados a maior risco de abortamento.

Recentemente, nosso grupo realizou uma revisão sistemática das indicações de fatores estimuladores de colônias na medicina reprodutiva. Nessa classe de medicamentos a droga mais utilizada com fins terapêuticos em medicina reprodutiva é o Granulocyte Colony-stimulating Factor (G-CSF). Estudos recentes propuseram o uso de G-CSF como imunoterapia em casos de AER de causa desconhecida, bem como em casos de falha de implantação em mulheres com endométrio fino. Os possíveis mecanismos envolvidos na melhoria dos resultados gestacionais ainda não são conhecidos. Administração de G-CSF parece estar associada a um aumento nas células T reguladoras (Treg) e células dendríticas, parece influenciar a expressão endometrial de genes importantes para o processo de implantação, incluindo genes envolvidos na remodelação vascular, modulação imune local e vias de adesão celular.

A literatura descreve diferentes esquemas terapêuticos (doses e vias de administração variadas). Atenção especial deve ser dada aos possíveis efeitos colaterais (náuseas, vômitos, alteração na função hepática e renal, fadiga, dor óssea e leucocitose).

  • Outras imunoterapias

O Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α) é uma interleucina com ação pró-inflamatória e capaz de induzir apoptose celular. Evidências sugerem que uma elevação nos níveis de TNF-α está relacionada com falhas reprodutivas, incluindo AER e falhas de implantação. Diante dessa associação, drogas anti-TNF-α têm sido propostas como imunoterapia de casais com AER e falhas repetidas de implantação embrionária. Etanercepte (Enbrel®) e Adalimumabe (Humira®) são as drogas desse grupo mais estudadas em pacientes com falhas reprodutivas. Os estudos iniciais apresentam resultados promissores, mas ainda sem evidências suficientes para serem indicadas de rotina.

Outra droga proposta para imunoterapia em casais com AER e falhas de implantação é o Tacrolimus. Uma droga imunossupressora, utilizada em receptores de órgãos transplantados para evitar rejeição. Age reduzindo a atividade de linfócitos T e reduzindo a secreção de interleucina-2. Outras medicações são utilizadas de rotina e possuem algum efeito imunomodulador, como a progesterona e a vitamina D.

Conclusão

A interação entre tecido embrionário e as células do sistema imune materno no sítio de implantação é determinante para o sucesso gestacional. Vários mecanismos imunes já foram descritos nesse processo e inúmeras terapias são propostas para adequar a resposta imunológica materna. A literatura e a prática médica aguardam por evidências mais robustas para recomendar a investigação e o tratamento imunológico de casais com falhas de implantação e aborto recorrente.

 

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